按照穆宗的臨終囑托三輔臣即高拱、張居正、高儀三人來輔佐萬歷小皇帝，高拱是外廷的顧命大臣中排名最前的；在宮中，小皇帝自然還得依靠馮保。但是，馮保與高拱的關系非常惡劣。
此前，司禮監幾次掌印太監職位空缺，高拱先后推薦了陳洪、孟沖，就是不愿讓馮保做掌印太監。馮保此人知書達禮，又喜愛琴棋書畫，很有涵養，所以很受穆宗的喜愛。馮保利用皇權更迭之間的權力真空，輕松地通過一道遺詔，就驅走了孟沖，自己做了掌印太監。
但是，就高拱來說，對馮保自然是必欲除之而后快。在高拱的授意下，工科都給事中程文、吏科都給事中雒遵、禮科都給事中陸樹德都開始彈劾馮保。由此，一場政治斗爭勢必不免。斗爭中，沖突雙方是馮保和高拱，而張居正表面上是幫助高拱的。但是，實際上，張居正與馮保關系非常密切，早就預謀趕走高拱了。
年（隆慶六年）六月十六日，馮保就利用高拱曾經說過的“十歲太子如何治天下”一語把自視甚高、性格粗直的高拱趕離京城。高拱一走，高儀也驚得嘔血三日而亡。三位內閣顧命大臣中只剩下張居正一人，擔當輔弼小皇帝的重任。從此以后，萬歷朝的前年，小皇帝的生活基本上是受三個人的規范：一個是自己的母親慈圣李太后，一個是司禮監掌印太監馮保，一個是內閣大學士張居正。
馮保在宮中，被皇帝稱作“伴伴”、“大伴”。萬歷小皇帝對于馮保非常畏懼。每次萬歷小皇帝與小太監玩的時候，看到馮保來了，就正襟危坐，說：“大伴來了。”馮保的職責不但是對皇帝實行 一般的教育，有時還要代皇帝朱批。因此，他與張居正之間的聯系要緊密一些。實際上，正因為內有馮保，外有張居正，萬歷初年的新政才能順利地推行。
張居正對于小皇帝是無比忠心，對于小皇帝的輔導和關懷，也是無微不至的。他為皇帝安排了詳盡的視朝和講讀的日程表。大至朝廷用人之道，小至宮中的一些小節，張居正都要細細地與皇帝說。
有一次，小皇帝想搞一次元宵燈火，張居正就說：“將燈掛一些在殿上，就可以盡興了。不需要再搞什么燈棚。接下來的幾年還要有許多大事，例如皇上的大婚、潞王的出閣，每件事都要花很多錢，天下民力有限，還是節省一點好。”小皇帝倒也知趣，說：“朕極知民窮，按先生的話辦吧。”小皇帝對于張居正，也是非常的尊敬，從來不稱名道姓，而是稱“先生”，所下的詔令，凡提及張居正時，都寫“元輔”。
年（萬歷二年）
萬歷朝的前年，在小皇帝的支持下，張居正在政治上、經濟上進行大刀闊斧的改革，政府面貌煥然一新，對于改善明王朝的經濟狀況，有非常大的成效。年間，除了國家財富的激增之外，小皇帝也成長為近歲的青年。
張居正由于操勞國事，過度疲勞，和個人生活的奢侈靡爛，縱欲過度，于年（萬歷九年）七月患病。據說張居正在冬天的時候，頭上不敢戴貂皮帽，就是因為熱氣上沖于頭，因此當時一些學者像王世貞、沈德符，都推斷張居正喜歡服用春藥，以致熱氣向下或向上發散。但是從萬歷九年到萬歷十年間，張居正一直沒有請假，堅持辦公。年二月，張居正舊病復發，雖然屢經名醫醫治，但是張居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不過行尸走肉耳”！
年（萬歷十年）六月二十日，一代名臣張居正終于病逝。神宗為之輟朝一天，給予張居正崇高的待遇：謚文忠，贈上柱國銜，蔭一子為尚寶司丞，賞喪銀兩。
張居正死后，萬歷皇帝開始親政。然而，兩年之后的年（萬歷十二年）八月，神宗在都察院參劾張居正的奏疏中批示道：“張居正誣蔑親藩，侵奪王墳府第，箝制言官，蔽塞朕聰。……專權亂政，罔上負恩，謀國不忠。本當斷棺戮尸，念效勞有年，姑免盡法追論。”這時候的張居正一家，已經被抄家。張府人口，一些老弱婦孺因為來不及退出被封閉于張府，餓死十余口；張居正的長子張敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活閻王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遺書，自縊身亡；張居正歲的老母還是在首輔大學士申時行的請求下才留有一所空宅和頃田地。
張居正恐怕生前絕對不能想到，他死后竟然會遭到一手扶持的神宗如此無情的懲處！神宗這種一百八十度的態度轉變，顯然是他長久地處于張居正的約束之下的心理變態后的大發泄。
而張居正的政治悲劇，原因有很多方面：
首先，張居正過度自信，沒有給皇帝足夠的自信，威權震主，最后才引來了皇帝的報復。
其次，張居正執政的時期過于專權，得罪的官員太多。被張敬修罵作活閻王的丘橓即其一。丘橓，諸城人，性格剛直，好爭論。隆慶年間罷官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推薦丘橓。但張居正很厭惡他，沒讓他重新出來做官。神宗深知這層關系，等張居正死后，特派丘橓跟太監張誠去抄張家。丘橓用法酷烈，不免有公報私仇的嫌疑。
張居正奪情一事，也開罪了許多正直的士大夫。禁講學一事，又開罪了許多知識分子。
最后，張居正對于慈圣皇太后的父親李偉等人，沒有給予充分的方便，以致神宗清算張居正時，慈圣皇太后并沒有為張居正說話。如此看來，張居正是一個極自信的人，所以不能虛己待人，而是過于刻毒專制。所以，招來報復，某種層面上來說是咎由自取。但是，對于神宗來說，清算張居正是自己開始親政的基礎，推倒張居正，也就樹立了皇帝自己的權威。
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